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蛋白質是生命體的重要組成部分，在維持細胞的正常生理功能中扮演著不可或缺的角色。它們由氨基酸這一基本組成單元通過特定的序列排列構成。組成人體蛋白質的基本天然氨基酸主要有20種，天然氨基酸擁有有限的功能性基團，如巰基、羥基、羧基、氨基等，這對于滿足科學研究對蛋白質結構與功能日益增長的多樣化需求而言，顯得捉襟見肘。然而，非天然氨基酸( Unnatural Amino Acids，UAAs )的出現極大地豐富了這一領域。
非天然氨基酸是指動植物中不存在的、自然界稀少或者人工合成的氨基酸，它是天然氨基酸的衍生物，主要分為兩大類，一類是結構與天然氨基酸結構相似的氨基酸類似物，體現在構型相反等方面，例如：D-丙氨酸、 D-苯丙氨酸、D-絲氨酸等，另一類是結構與天然氨基酸差異較大的氨基酸替代物。
非天然氨基酸具有結構多樣的側鏈基團和立體化學特性，在科學技術的發展和推動下，已被廣泛應用于醫藥、食品、手性合成等眾多領域。UAAs所攜帶的羰基、疊氮基、炔基、烯基、酰胺基、硝基、磷酸根、磺酸根等多樣性功能基團，使得蛋白質可以進行更為復雜和多樣化的修飾反應。
UAAs特異性強，對蛋白質原始結構的影響甚微，使其成為研究蛋白質結構和動態構象的有力工具，例如在蛋白質關鍵位點引入含氟氨基酸，可以有效觀測到蛋白質在核磁中的信號，從而簡化數據采集和分析過程。
此外，非天然氨基酸的引入可以改變蛋白質的理化性質，如pH值和溫度穩定性等。在實際應用中，UAAs已被證實能有效改善酶的性能，包括提高酶活性和穩定性。例如，將L-(7-羥基香豆素-4-基)乙基甘氨酸或 L-(7-甲基香豆素-4-基)乙基甘氨酸取代磷酸三酯酶的第309位天然酪氨酸，可使該酶對對氧磷水解的催化活性在原本高效的基礎上進一步提高8~11倍。另外，氟化氨基酸的摻入可以顯著增強酶的熱穩定性，如對氟苯丙氨酸磷酸酯酶即使在60℃的高溫下仍可正常行駛功能而不受任何影響。
UAAs在生物醫藥領域具有廣泛的應用前景，也是國內外合成肽類、類肽類藥物的主要成分。
自發現青霉素以來，抗生素挽救了無數生命，被譽為是20世紀最重要的醫學成就之一。然而，抗生素在人類和動物保健中的過度使用催生了抗生素耐藥細菌的出現，尤其是多重耐藥性的“超級細菌”，已對人類和動物健康構成了嚴重威脅。
抗菌肽（AMPs）是一類具有抗菌活性的堿性多肽物質，以其廣譜抗菌的特點，和對某些耐藥性病原菌的殺傷力而受到關注。非天然氨基酸的多樣性結構在替代抗菌肽中的天然氨基酸后可以顯著改變AMPs的結構和功能，如疏水性，電荷密度，活性等。Kang課題組通過在Cbf-14肽中用鳥氨酸替代賴氨酸，不僅大幅提升了其對青霉素耐藥菌的抗菌活性，還降低了其對哺乳動物細胞的的細胞毒性。值得一提的是，非天然氨基酸還可以通過對抗菌肽的C或N的末端修飾來提高增強其抗菌功效、細胞選擇性和肽穩定性等。例如，N-乙酰化修飾顯著增強了W-MreB的抗菌功效和穩定性。
非天然氨基酸不僅在生物醫藥領域有著廣泛的應用，還展現出卓越的有機催化特性。它們充當有機催化劑，相較于其他催化方法，通常具有無毒，穩定的特點，并且對水分和空氣不敏感，對許多官能團展現出良好的耐受性。
在不對稱合成領域，α-非天然氨基酸能夠有效替代金屬催化劑，實現高效的不對稱合成反應。
Barbas 團隊利用(2S,4R)-4-羥脯氨酸作為催化劑，成功催化了直鏈脂肪醛和亞胺之間的曼尼希反應，以優異的收率和立體選擇性得到曼氏堿。
此外，反式的4-羥基脯氨酸酯具有兩親性的特點，是一種表面活性劑，Zhong課題組利用這一特性特性在乳液體系中催化環己酮和芳香醛的不對稱縮合反應，該策略不僅具有較高的立體選擇性，還實現了較好的反應收率，為不對稱合成提供了新的有力工具。
另一類非天然氨基酸L-叔亮氨酸及其衍生物同樣展現出催化不對稱合成的能力，以較好的產率和立體選擇性有效地催化了環己酮和芳香醛的不對稱縮合反應。
非天然氨基酸應用廣泛，是眾多領域具有重要價值和廣闊前景的化合物，盡管它們的合成過程頗具挑戰性，但隨著科學技術的不斷進步，未來必將會開發出高效綠色的合成方法，從而推動非天然氨基酸領域的不斷發展。
昊帆生物在非天然氨基酸的研究和開發上已深耕多年，目前擁有數百種非天然氨基酸產品，下表展示了部分非天然氨基酸產品，歡迎有需求的客戶來電垂詢。
昊帆生物非天然氨基酸部分產品列表
參考文獻：
[1] 趙梅，劉馨遠，齊向輝等. 基于非天然氨基酸的蛋白質合成研究進展[J]. 食品與發酵工業. 2024, 8.
[2] 李海寧，張紅兵，賈振華等. 非天然氨基酸的應用及生物合成策略[J]. 生物技術通報. 2023, 39, 43-55.
[3] Narancic, T.; Almahboub, S.A.; O’Connor, K.E. Unnatural amino acids: production and biotechnological potential[J]. World J Microbiol Biotechnol. 2019, 35, 67.
[4] Wang, X.H.; Yang, X.M.; Wang, Q.E.; Meng, D.M. Unnatural amino acids: promising implications for the development of new antimicrobial peptides[J]. Critical Reviews in Microbiology. 2023, 49, 231-255.
[5] Agirre, M.; Arrieta, A.; Arrastia, I.; et al. Organocatalysts Derived from Unnatural α-Amino Acids: Scope and Applications[J]. Chem. Asian J. 2019, 14, 44-66.
[6] Zhong, L.; Gao, Q.; Li, C.; et al. Direct catalytic asymmetric aldol reactions on chiral catalysts assembled in the interface of emulsion droplets[J]. J. Catal. 2007, 250,360-364.
